De markt voor GLP-1-medicijnen wordt gedomineerd door twee bedrijven: Novo Nordisk (semaglutide) en Eli Lilly (tirzepatide). Pfizer — een van de grootste farmaceutische bedrijven ter wereld — wilde deze duopoly doorbreken met danuglipron, een orale niet-peptide GLP-1-agonist. Het verhaal van danuglipron is echter geen succesverhaal geworden: na teleurstellende resultaten met de tweemaal daagse formulering in 2023 en de stopzetting van het oorspronkelijke ontwikkelingspad, illustreert het de technische complexiteit van het ontwikkelen van een effectief oraal GLP-1-medicijn. Pfizer probeert het opnieuw met een aangepaste eenmaal daagse formulering, maar het tijdsverlies is aanzienlijk en de concurrentie staat niet stil.
Wat is danuglipron en hoe verschilt het van andere GLP-1-medicijnen?
Danuglipron is een kleine molecule GLP-1-receptoragonist — een chemisch gesynthetiseerde verbinding die de GLP-1-receptor activeert zonder zelf een peptide te zijn. Dit onderscheidt het fundamenteel van semaglutide, tirzepatide en andere peptide-gebaseerde GLP-1-agonisten. Peptiden zijn grote, complexe eiwitmoleculen die in het maagdarmkanaal worden afgebroken door proteolytische enzymen — daarom worden de meeste GLP-1-medicijnen als injectie toegediend. Orale semaglutide (Rybelsus) omzeilt dit probleem met een absorptieversterker (SNAC), maar de orale biologische beschikbaarheid blijft laag (circa 1 %), wat resulteert in een bescheidener effect dan de injecteerbare variant.
Een kleine molecule zoals danuglipron heeft dit probleem niet: het wordt efficiënt opgenomen in de dunne darm, bereikt hogere plasmaconcentraties en kan theoretisch een sterkere receptoractivatie bereiken dan orale peptiden. Het nadeel is dat kleine moleculen doorgaans minder selectief zijn dan peptiden — ze kunnen interactie vertonen met verwante receptoren of off-target effecten veroorzaken. Bij danuglipron bleek de selectiviteit echter hoog: het activeert uitsluitend de GLP-1-receptor en vertoonde in preklinische studies geen significante off-target activiteit.
De farmacokinetische uitdaging zat in de halfwaardetijd. Danuglipron heeft een halfwaardetijd van slechts 6–8 uur, aanzienlijk korter dan semaglutide (circa 7 dagen) en orforglipron (circa 50–60 uur). Dit betekende dat de oorspronkelijke formulering tweemaal daags moest worden ingenomen — een belangrijk nadeel ten opzichte van een wekelijkse injectie of zelfs een eenmaal daagse tablet. De fluctuaties in plasmaconcentratie gedurende de dag droegen bovendien bij aan piekgerelateerde bijwerkingen, met name misselijkheid en braken rond de doseermomenten.
Pfizer's keuze voor een kleine molecule in plaats van een peptide was ingegeven door productievoordelen. Kleine moleculen zijn goedkoper te synthetiseren, eenvoudiger te formuleren en stabieler bij kamertemperatuur dan peptiden — factoren die bij grootschalige productie en distributie significant zijn. Het probleem was dat de eerste generatie kleine molecule GLP-1-agonisten (waaronder ook LY3502970, het molecuul waaruit orforglipron van Eli Lilly is voortgekomen) nog geoptimaliseerd moest worden voor orale beschikbaarheid en halfwaardetijd. Eli Lilly slaagde erin orforglipron een halfwaardetijd van circa 50 uur te geven, wat eenmaal daagse dosering mogelijk maakt. Pfizer lukte dit niet bij danuglipron — en dat verschil bleek beslissend.
Wat ging er mis met de oorspronkelijke formulering?
In de fase 2b-studie met de tweemaal daagse formulering bereikten deelnemers met de hoogste dosis (120 mg tweemaal daags) een gemiddeld gewichtsverlies van 8,5 % na 32 weken. Dit resultaat was teleurstellend in vergelijking met concurrenten: semaglutide bereikte 14,9 % in 68 weken en orforglipron (Eli Lilly's orale concurrent) bereikte 14,7 % in 36 weken. De werkzaamheid van danuglipron lag dus ruim onder die van de concurrentie, ondanks een agressief doseerschema met tweemaal daagse inname.
De bijwerkingen waren daarentegen bovengemiddeld. Misselijkheid trof meer dan 40 % van de deelnemers in de hogere dosisgroepen, braken meer dan 20 %, en het uitvalpercentage door bijwerkingen lag boven de 20 % — hoger dan bij de meeste concurrerende programma's. De combinatie van beperkte werkzaamheid en slechte tolerantie leidde tot Pfizer's beslissing om de ontwikkeling van de tweemaal daagse formulering in december 2023 te stoppen.
Opvallend is dat het probleem niet de molecule zelf was, maar de formulering. Danuglipron activeert de GLP-1-receptor effectief, maar de korte halfwaardetijd veroorzaakte piekdalschommelingen in plasmaniveaus die zowel het therapeutische effect (lager dan bij een stabielere blootstelling) als de bijwerkingen (hoger bij de pieken) negatief beïnvloedden.
Kan de eenmaal daagse formulering het tij keren?
Pfizer ontwikkelt een modified-release (MR) formulering van danuglipron die het werkzame bestanddeel geleidelijk afgeeft, waardoor eenmaal daagse dosering volstaat en de plasmaconcentratie stabieler blijft gedurende de dag. In fase 1-studies toonde de MR-formulering inderdaad vlakkere plasmaconcentratieprofielen met lagere piekniveaus en hogere dalniveaus — precies het profiel dat de tolerantie zou moeten verbeteren en de werkzaamheid zou moeten verhogen.
Fase 2-studies met de MR-formulering zijn in 2025 gestart. De eerste resultaten worden verwacht in 2026–2027. Als de nieuwe formulering de werkzaamheid naar het niveau van orforglipron (14–15 %) kan tillen en de tolerantie verbetert, heeft danuglipron alsnog een kans op de markt. Maar het tijdsvenster is krap: orforglipron van Eli Lilly bevindt zich al in fase 3 en zou in 2026–2027 geregistreerd kunnen worden. Amycretin van Novo Nordisk, met zijn dubbele GLP-1/amyline werking, begint eveneens fase 3. Als danuglipron MR pas in 2028–2029 fase 3-resultaten oplevert, betreedt het een markt waar twee of meer orale concurrenten al gevestigd zijn.
Wat betekent het verhaal van danuglipron voor patiënten?
Voor Nederlandse patiënten die uitkijken naar een orale afvalpil is danuglipron op dit moment geen realistisch perspectief. De vroegste marktlancering — als de MR-formulering succesvol is — zou rond 2030 liggen. Andere orale GLP-1-medicijnen zijn waarschijnlijk eerder beschikbaar.
De concurrentiestrijd op de orale GLP-1-markt wordt de komende jaren intensief. De huidige kandidaten bevinden zich in verschillende ontwikkelingsstadia:
Pfizer's positie is precair. Het bedrijf heeft de financiële slagkracht om een ontwikkelingsprogramma jaren voort te zetten, maar investeerders en analisten twijfelen steeds openlijker of danuglipron competitief kan zijn in een markt waar de standaard tegen de tijd van de lancering aanzienlijk hoger zal liggen dan vandaag.
De les van danuglipron is breder dan één enkel medicijn. Het laat zien dat de ontwikkeling van orale GLP-1-agonisten technisch uiterst uitdagend is. Het vinden van een molecule die de GLP-1-receptor effectief activeert, oraal goed wordt opgenomen, een voldoende lange halfwaardetijd heeft, en wordt verdragen bij therapeutisch werkzame doseringen, is een farmacologische evenwichtsoefening met smalle marges. Pfizer's ervaring met danuglipron heeft bijgedragen aan het begrip van deze uitdagingen en kan indirect de ontwikkeling van toekomstige generaties orale incretine-medicijnen versnellen.
Een overzicht van alle beschikbare en aankomende GLP-1-medicijnen — zowel injecteerbare als orale — vindt u in onze vergelijking van afvalinjecties. De huidige generatie injecteerbare GLP-1-agonisten biedt bewezen werkzaamheid en veiligheid, en voor patiënten die niet willen wachten op orale alternatieven zijn deze behandelingen nu beschikbaar.
